Motor Nöronlar Neden Ölüyor?

ALS hastalığı da Parkinson, Huntington, Alzheimer gibi sinir sistemindeki özelleşmiş hücrelerin ilerleyici biçimde yapısal ve işlevsel kayba uğrayıp sonunda öldüğü nörodejeneratif yani sinir hücrelerini yozlaştıran bir hastalık. ALS diğer nörodejeneratif hastalıklardan farklı olarak hem beyinde hem de omurilikte gelişiyor. Yani hastalığın etkin olduğu alan ve nöronlar daha fazla. Sinir hücresini ölüme götüren süreç hakkında özellikle son 15 yılda yapı- lan araştırmalardan çok şey öğrendik. Ancak tüm bu bilgiler henüz kalıcı bir tedavi geliştirilmesini sağlayamadı. Bunun nedeni ise ALS’de sinir hücrelerinin ölümüne yol açan tek bir mekanizma olmaması. Bilim insanları pek çok metabolik yolakta (peş peşe ve birbirine bağlı gerçekleşen biyokimyasal tepkimeler bütünü) problem olabileceğini düşünüyor. Hücre içinde bir şeyler yolunda gitmiyor. Şimdi hastalığa biraz hücre biyolojisi çerçevesinden bakalım. Hastalığın oluşum nedenlerini şöyle sıralayabiliriz: • Eksitotoksisite: Nöronların durmaksızın etkin olması. Bunun sebeplerinden biri nöronları tetikleyen glutamatın zamanı geldiğinde ortamdan gerektiği şekilde toplanamaması, ortamda çok miktarda glutamat olması. • Endoplazmik retikulum stresi: Hücre içinde bir protein dönüşümü problemi olması. Üretilen proteinler ya istenen protein değil ya da proteinler gitmeleri gereken yerlere gitmiyorlar. • Proteosome yolağı: Eskiyen proteinlerin yıkılıp yerlerine yeni proteinlerin yapılabilmesini sağlayan mekanizmanın bozuk olması. Proteinlerin birikmesiyle hücrenin içi çöplük gibi oluyor, bu da endoplazmik retikulum stresini artırıyor. • Mitokondrinin çalışmaması: Hücre yeterince enerji üretemiyor. • Toksik proteinlerin dışa atılması: Toksik proteinler dışarı atıldıklarında hastalığı başka hücrelerde de tetikleyebiliyor ve hastalık bir hücreden başka bir hücreye ilerliyor. • Serbest radikal oluşumu: Hücre içinde gereğinden fazla ve kontrolsüz serbest radikal oluşuyor. • Akson iletimi: Motor nöronların eni 20 mikrometre, aksonunun uzunluğu ise 1 metreye kadar çıkabiliyor. Aksonda madde iletimi durursa diğer hücre ile iletişimi bozuluyor. • Kas-sinir kavşağı: Kas-sinir kavşağında nöronların kasla iletişiminde bozukluk oluyor. Kas hücresine elektriksel uyarı gitmiyor, çünkü salgılanması gereken kimyasal maddeler salgılanamıyor. • Hücre bağları: Hücreler arasındaki sağlam bağlar bozuluyor. Hücrenin duvarları hasar görüyor. Kanbeyin engeli deliniyor. Girmemesi gereken hücreler ve maddeler sinir sistemine giriyor, denge bozuluyor. 1993 yılında SOD1 geninde ALS ile ilintili bir mutasyon bulunması çok önemli bir gelişme oldu. Ailesel ALS vakalarının %20’sine, toplam ALS vakaları- nın %2’sine bu mutasyonun neden olduğu düşünü- lüyor. Son 10 yılda yapılan araştırmalarda ALS’ye yol açan toplam 10 gen mutasyonu tespit edildi. Bu 10 mutasyon toplam ailesel ALS vakalarının %30’una sebep oluyor. Kalan %70’in genetik arka planı henüz bir sır. Bugün, hastalığın mekanizmalarını biliyoruz ama kimde hangi mekanizmanın bozuk olduğunu bilmiyoruz. Onun da genetik açılımları yavaş yavaş ortaya çıkmaya başlıyor. Boğaziçi Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü ve NDAL Nörodejeneratif Hastalıklar Araştırma Laboratuvarı başkanı Prof. Nazlı Başak ALS genetiği konusunda araştırmalar yapıyor. Prof. Başak şöyle diyor: “ALS tek bir genden kaynaklanı- yor olsaydı genetik arka planını ortaya çıkarmak çok daha kolay olurdu. Birçok gendeki birçok mutasyonun ufak etkilerle hastalığa neden olduğunu sanıyorum.” 2011 yılında Chicago’daki Northwestern Üniversitesi’nden bilim insanlarının, 25 yıldır ALS üzerine çalışan Teepu Siddique başkanlığında yaptığı araştırmada, ailesinde birden fazla ALS’li olan hastalarda Ubiquilin2 geninde mutasyon olduğu tespit edildi. Mutasyonlu gen nedeniyle protein tamir sü- recinin çalışmaması sonucunda hastaların sinir hücrelerinin ağır hasar gördüğü anlaşıldı. 2011 yılında birbirinden bağımsız iki çalışma grubu tarafından keşfedilen c9orf72 mutasyonu sporadik ALS’de %8, ailesel ALS’de %40 oranında görülen bir mutasyon. Klinik olarak, ALS bir çeşit demansla birlikte ortaya çıkar. Nörolog Bryan Traynor’ın koordine ettiği büyük bir uluslararası araştırma grubu eş zamanlı olarak ilk önce ailesel veya sporadik ALS’li Fin, Hollandalı ve İngiliz hastalar üzerinde bir çalış- ma yürüttü. Grup sonra Avrupa kökenli Alman, İtalyan ve Kuzey Amerikalı ailesel ALS hastalarını inceledi. Kanada ve Amerika’da bulunan ikinci grup araş- tırmacılar arasında Ian R. Mackenzie ve Rosa Rademakers da vardı. Bu grup Vancouver (BC), San Francisco ve Mayo kliniklerindeki (Minnesota ve Florida’daki) ailesel FTD veya ALS hastalarını inceledi. ALS ile ilgili genetik araştırmalardan anlaşıldı- ğı kadarıyla, keşfedilen mutasyonlu genleri hastalığa sebep olan mekanizmalarla eşleştirmek ve her mekanizma ile ilgili ayrı ilaçlar geliştirmek gerekiyor. Bu, günün birinde her bir ALS hastasına özel bir tedavi programı geliştirilmesini mümkün kılabilir.